吗啉（Morpholine），又称吗啡啉、1,4-氧氮杂环己烷[1]。吗啉具有非常广泛的工业用途，可作为许多精细化学品的中间体。在橡胶、医药、农药、涂料、纺织、医疗器械等多个领域，我们都可以找到吗啉的身影[2]。在医药领域，吗啉及其衍生物主要用于生产止痛镇静剂、局部麻醉剂、呼吸及血管扩张兴奋剂、壮身药、解痉药和抗疟药等，如市面上常见的吗啉呱、布洛芬、萘普生、苯乙酸钠、二氯苯胺等。
药渡数据库共收录了268个吗啉类药物，其中上市药物51个，主要分布在消化系统疾病、感染性疾病、肿瘤、心脑血管疾病、呼吸系统疾病和精神障碍等领域。吗啉不仅在疾病领域中应用广泛，以靶点的角度看，它的分布同样也不集中。因此，本文主要以一些之前没涉及到的靶点为线索来展开介绍。
药渡数据库共收录了268个吗啉类药物，其中上市药物51个，主要分布在消化系统疾病、感染性疾病、肿瘤、心脑血管疾病、呼吸系统疾病和精神障碍等领域。吗啉不仅在疾病领域中应用广泛，以靶点的角度看，它的分布同样也不集中。因此，本文主要以一些之前没涉及到的靶点为线索来展开介绍。
吗啉是一种杂环化合物，也是一种具有生物活性分子的亚结构。吗啉衍生物具有广泛的生物学作用，包括止痛、抗炎、抗氧化、抗肥胖和降血脂到抗菌、抗神经变性和抗癌。大量的体内研究表明吗啉不仅具有增强药效的潜力，而且还可以使药物先导化合物提高药代动力学特性[1]。吗啉取代基的显著优势可能是其相对于其他常用的N-杂环而言具有较低的碱性，这对提供更好的亲和力以及大幅改善化合物的选择性分布至关重要。
吗啉带负电性的氧原子不仅降低了pKa，而且还提供了平衡的亲脂性，从而降低了血浆蛋白与hERG通道广泛结合的风险。同时，吗啉基的取代可以解决与药物先导分子的药代动力学有关的问题，例如代谢太慢或穿透血脑屏障的能力太低。此外，吗啉部分的代谢过程相对简单，并且在大多数情况下只产生无毒的代谢产物，该环主要通过CYP3A4的氧化作用而被代谢，从而生成吗啉内酯或内酰胺，随后可能发生开环，生成对应的胺或羟基羧酸。
最后，吗啉环是一种用途广泛且易于使用的脂肪环合成砌块，可以很容易作为胺试剂被引入，也可以根据多种合成方法来构建。总之，吗啉凭借优越的物理化学、生物和药代学方面性质以及其简便的合成路线被广泛应用于药物化学领域，使之成为药物分子中的优势结构。
吗啉带负电性的氧原子不仅降低了pKa，而且还提供了平衡的亲脂性，从而降低了血浆蛋白与hERG通道广泛结合的风险。同时，吗啉基的取代可以解决与药物先导分子的药代动力学有关的问题，例如代谢太慢或穿透血脑屏障的能力太低。此外，吗啉部分的代谢过程相对简单，并且在大多数情况下只产生无毒的代谢产物，该环主要通过CYP3A4的氧化作用而被代谢，从而生成吗啉内酯或内酰胺，随后可能发生开环，生成对应的胺或羟基羧酸。
最后，吗啉环是一种用途广泛且易于使用的脂肪环合成砌块，可以很容易作为胺试剂被引入，也可以根据多种合成方法来构建。总之，吗啉凭借优越的物理化学、生物和药代学方面性质以及其简便的合成路线被广泛应用于药物化学领域，使之成为药物分子中的优势结构。
